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:抓获细胞炎性坏死的“杀手”为治疗痛风、败血症和家族性地中海热等提供了理论指导
 
( 来源:人民网   发布时间: 2016-04-08 )

  

 “这项原创性极高的研究工作揭开了在炎症领域潜伏多年的‘黑匣子’,是炎症领域研究的重要里程碑,具有‘非凡的重要性’!”获得国际权威期刊《自然》杂志的4位审稿人如此评价的,是伦敦当地时间9月16日下午6时(北京时间17日凌晨1时)在该杂志在线发表的一篇长文,其内容是解析细胞炎性坏死关键分子机制,通讯作者为北京生命科学研究所资深研究员邵峰博士。

  据悉,该发现破解了一个重要的科学难题,为治疗痛风、败血症和家族性地中海热等免疫疾病提供了理论指导,同时也开辟了一个全新的细胞炎性坏死研究领域。

  重要

  了解细胞炎性坏死的分子机制,对自身性炎症或自身免疫性疾病的治疗非常重要

  邵峰介绍,在成年人的身体里,每天大约有500亿—700亿个细胞死亡,大部分是细胞主动“自杀”。这种细胞“自杀”有助于人类去除机体内已完成正常生理功能、不再需要的细胞,控制癌细胞繁殖或其它已发生功能紊乱的细胞。同时,细胞“自杀”也是清除各种微生物病原体感染的重要手段。

  “细胞‘自杀’有几种,其中非常重要的一类叫细胞炎性坏死(学名为细胞‘焦亡’)。”邵峰说,这种细胞死亡可以激活强烈的炎症反应,外在症状包括发烧、红肿、疼痛等。

  “细胞炎性坏死和发炎在人类身体对抗感染的过程中发挥着非常关键的作用。想象一下,细胞是一个‘小房子’,病原体躲进‘小房子’,在里面复制、繁殖,最终可能导致细胞和机体功能紊乱、感染疾病。在这种情况下,最好的办法就是把‘小房子’炸开,让病原体暴露出来,同时释放信号招募、激活身体免疫系统的其它吞噬细胞,来消灭病原体。”邵峰说,细胞炎性坏死正是“炸开”被病原体入侵的细胞“小房子”,并激活免疫系统的有效方法。

  “但是,细胞炎性坏死是一把双刃剑。”邵峰解释,当人体中由于遗传突变发生不正常的细胞炎性坏死时,会导致诸如痛风等多种自身性炎症或自身免疫性疾病。同时,过度细胞炎性坏死也是细菌感染导致内毒素休克和败血症的最本质原因。“因此,了解细胞炎性坏死的分子机制,对这些疾病的治疗非常重要。”

  去年有研究报道表明,HIV(人类免疫缺陷病毒)感染和艾滋病的发生也和细胞炎性坏死密切相关。“如果这一研究被证明是正确的,那么就可能为避免HIV感染和治疗艾滋病提供新思路。”邵峰说。

  揭秘

  通过对近2.2万个基因的系统筛查,终于抓获细胞炎性坏死的“杀手”

  “只有在分子水平上了解细胞炎性坏死的发生过程,才能有针对性地开发药物。”邵峰介绍,自20世纪90年代以来,细胞炎性坏死就是国际生命科学领域的热门课题,目前全球多个顶尖实验室的科学家都在破译细胞炎性坏死的密码。遗憾的是,至今科学界对其发生的分子机制知之甚少。

  “在机体细胞的内部,存在识别病原感染的触觉、听觉和视觉系统,这些系统在感知病原体侵入后,可以激活一类被称为‘半胱天冬酶’的蛋白酶(caspase)。”邵峰说,这些蛋白酶类似于蛋白质“剪刀”,其主要功能是剪切其它蛋白质。此前的研究表明,细胞炎性坏死主要由两把这样的“剪刀”完成,其中一把“剪刀”——caspase—1早在上世纪90年代初就被科学家们发现,它接收来自天然免疫系统在感知各种不同病原体后发出的多种指令;而另一把“剪刀”——caspase—4则通过直接识别细菌内毒素分子,专门负责感知病原细菌的感染,是控制内毒素休克和细菌败血症等严重疾病发生的关键因子。“20多年来科学家并不清楚,这些‘剪刀’究竟是通过剪切什么样的蛋白质,来启动炎性坏死发生的。”

  6年前,邵峰实验室开始聚焦这一国际热门领域。他带领博士研究生石建金和博士后赵越等研究人员,在北生所基因中心和高通量测序中心多位同仁的帮助下,通过最新的基因组编辑技术,对人类基因组中的近2.2万个基因进行彻底的系统筛选,最终发现了一个在细胞炎性坏死中发挥关键作用的蛋白质GSDMD。研究表明,在细胞中去除该蛋白质,细胞便不能再发生炎性坏死。

  “更重要的是,我们发现这个蛋白就是引发细胞炎性坏死的直接‘杀手’。”邵峰告诉记者,在正常情况下,GSDMD蛋白质会被自身携带的“枷锁”锁住,处于没有活性的休眠状态;当caspase被激活后,就会在GSDMD蛋白质的中间区域进行特异性的剪切,剪掉束缚它的“枷锁”,被解放的“杀手”自己即可直接执行细胞炎性坏死——让细胞膜发生破裂而死亡。

深入

  一方面着手药物开发,同时继续捕捉其余“杀手”

  “对于疾病治疗来说,GSDMD蛋白质这个‘杀手’却是带来希望的全新药物靶点。”邵峰说,他们已经开始着手研发药物。“第一步是研制针对GSDMD蛋白质的抑制剂,然后再细化分类,针对不同疾病研发不同的药物。这个过程会比较长,最快也得5年。”

  让邵峰他们更激动的是,“杀手”不止一个。“我们的研究表明,GSDMD属于一个被称为Gasdermin的功能完全未知的蛋白家族,该家族还包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、DFNA5、DFNB59等成员。这些类似GSDMD的‘杀手’在接到人体天然免疫系统的其它命令后,同样能导致细胞炎性坏死。它们分布在人体的不同部位,都是单线联系,‘上线’是谁,发出什么样的指令,针对的病原体是什么,目前都不清楚。”邵峰说。

  “炎性坏死研究还有很多未解之谜,我们在研发药物的同时,也在捕捉其他‘杀手’。”邵峰说,鉴于细胞炎性坏死在自身免疫疾病、败血症、艾滋病等疾病中的重要作用,针对GSDMD和相关蛋白作为靶点设计药物,将可能帮助人们治疗这些疾病。


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